人の発育や健康については、受胎したその瞬間から遺伝子が関与しています。ただし、遺伝子だけですべてが決まるわけではありません。エクスポソーム、すなわち私たちが一生涯の間に内因的および外因的曝露によって遭遇するすべての化学物質は、遺伝子と遺伝子がコーディングするタンパク質に良くも悪くも影響を与えます。エクスポソームをより深く理解することができれば、非遺伝的要因が生体反応にどう影響をおよぼすのか、さらには慢性疾患の進行にどう寄与するのかを明らかにする助けになるでしょう。

エクスポソームとは

ヒトエクスポソームは、ヒトゲノムと環境の関係のようなものです。エクスポソームには、食事、生活習慣的要因、社会的影響など、人が生涯にわたって受ける複合的曝露が関わります。私たちが口にする食品や摂取する薬剤、水や空気に含まれる汚染物質、日光などの発生源からの電離放射線、体内および体表に住む微生物の生合成活性の他、騒音公害までもが、エクスポソームの対象となります。エクスポソームは、こういった曝露に対する人体の反応にまで対象がおよびます。つまり「後天的要因」のほぼすべてが含まれます。ただし、これらの曝露が実際に人にどんな影響をおよぼすのか、あるいは循環器疾患、糖尿病、喘息、アルツハイマー病、がんなどの慢性疾患の発症にどう関与する可能性があるのかについて、ほとんどわかっていません。

エクスポソーム研究の起源

遺伝学には P = G + E という方程式があります。これは、個人の表現型（Phenotype、観察可能な健康および身体的特性）が、その個人の遺伝子（Genetics）と環境（Environment）によって作られることを意味します。おそらく、この E は「エクスポソーム（Exposome）」を表すものと考えるべきでしょう。エクスポソームという用語は、がん疫学者であるChristopher Wild 氏が 2005 年に発表した論文「Complementing the Genome with an ‘Exposome': The Outstanding Challenge of Environmental Exposure Measurement in Molecular Epidemiology」で初めて使用されました。この論文で Wild 博士は、人の健康に対する環境曝露の重要性とその潜在的影響について論じています。また、エクスポソームの特性を明らかにするには、ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクスなどのツールを使用するのが最適だろうと述べています。

エクスポソームの探究

エクスポソームは、生涯の中で曝露される因子

エクスポソームを解明するには、生涯にわたって人が遭遇する外因的、内因的曝露と、疾患の発症を誘引する修正可能なリスク因子を特定し、その特性を明らかにし、定量する必要があります。前述のとおり、エクスポソームの概念は、ヒトゲノムの概念を補完するものとして現れました。ヒトゲノムの解読により疾患の根底にある遺伝的原因の理解は深まりましたが、遺伝子解析で説明できるのは疾病負荷の一部に過ぎません。

先天的要因と後天的要因を同時に考慮

環境要因や生活スタイル要因は、疾患のかかりやすさ、病気の発症、症状の重篤化を判断する際、遺伝的要因と同程度かそれ以上に重要です。エクスポソーム研究は、遺伝要因と環境要因が複雑に絡み合った相互作用と、その相互作用と疾患との因果関係を理解するための概念的な枠組みになると期待されています。疾患は、DNA 配列、エピジェネティックな DNA 修飾、遺伝子発現、代謝物プロファイリング、および環境要因が複雑かつ動的に相互作用し、そのすべてが集合的に疾患表現型に影響を与えた結果として定義されます。エクスポソームは、先天的要因か後天的要因かの論争を一から見直し、疾患を統合的視点で捉えるための推進力となります。

手段としてのエクスポソームパラダイム

エクスポソームパラダイムでは、慢性疾患の原因を非遺伝的観点から探究します。エクスポソームパラダイムに従って、病気の発症や進行を引き起こす複雑な相互作用を読み解くためには、多様なリスク因子および修飾因子間の関連性をさまざまな生物学的次元から評価する必要があります。この相互作用は、外部のストレス要因に対する人間の感受性として定義されます。

エクスポソームパラダイムは、ゲノムワイド関連研究（GWAS）での遺伝要因の探求と同様に、慢性疾患の非遺伝要因を解明する足がかりとなります。人のエクスポソームについて説明するには、環境および曝露の理工学、生化学、分子生物学、毒物学、バイオインフォマティクス、および疫学にわたる幅広い最新技術が必要です。これらの技術は特定のワークフローとしてまとめられており、そのワークフローを通して疾患の環境要因に関する新たな知見を見いだすことができます。

ヒトゲノムと疾病研究

過去 30 年間で成し遂げられた科学分野最大の功績の 1 つが、ヒトゲノムの解読です。以来、一般にゲノムワイド関連研究と呼ばれる大規模研究では、最も一般的な遺伝的変異型と疾患との統計的関連性を突き止めることが疾病研究の主な焦点となってきました。

これらの研究は、病因となる多くの要因の解明に大いに役立ってきました。しかしその一方で、遺伝的要因だけが疾患の主因ではない可能性が明らかになりつつあります。白血病では約 3 %、喘息ではほぼ 50 % と疾患によって差はあるものの、全体で見れば、遺伝子が疾患の原因となる割合は 20 % 未満です。また、個体群レベルでの疾患の遺伝率は、平均 50 % 程度です。

数十年前からわかっていたことですが、実際、遺伝のみに起因する慢性疾患はほとんどありません。疾患への寄与という点では、非遺伝的要因がより優勢に働くことが分かっています。

エクスポソームの探究

環境健康科学の新たな幕開け

健康上のストレス要因やリスク変異因子との単純な関連性だけでなく、疾患の因果関係を探究するには、撹乱されたホメオスタシスに関わるあらゆる中間事象のメカニズムを理解する必要があります。また、撹乱を同定するには、システム生物学モデルと高度なバイオインフォマティクスによってサポートされる、ハイスループットのデータ取り込みおよび解析ツールが必要です。これらのツールを使用して、健康被害に関連する実際の生体および代謝のパスウェイと、先天的な防御メカニズムによって効率的に克服される撹乱とを区別することができます。

エクスポソームパラダイムは、健康リスク評価を考慮することで、環境健康科学と化学的リスク評価に新たな時代を切り拓きます。複数の原因が関与する複雑な疾患の理解に役立つハイスループットの分析ツール、ビッグデータ分析、生物学から発想を得たモデリングもあります。いまや、その優位性が認められ、大規模なエクスポソーム研究に資金提供する動きが各国で起こりつつあります。これは朗報でしょう。

結論

エクスポソームの研究から得られた結果により、教育、行動、およびポリシーベースのリスク軽減措置に反映させることが容易になります。エクスポソームは、多様な分野にわたる高度なツールを必要とする複合的な研究領域です。アジレントでは、このマルチオミクス研究向けのハードウェア、ソフトウェア、およびインフォマティクスソリューションを幅広くご用意しています。研究向けの液体クロマトグラフ/ガスクロマトグラフ四重極飛行時間型質量分析計やトリプル四重極質量分析計から、トリプル四重極誘導結合プラズマ質量分析計、リアルタイム PCR、Agilent Mass Hunter Profiler Professional をはじめとする高度なソフトウェアまで、アジレントの化学分析および生物学的分析システムがあれば、複雑な多次元データセットから疾患との関連性を引き出すことができます。

エクスポソームの解明に活用いただけるシステムバイオロジーソリューションの詳細については、Agilent.com をご覧ください。

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